深度剖析！为什么做空间转录组可以发CNS? | 空间转录组专题
前面我们讲到了空间转录组的样本准备过程、送到公司后样本组织优化和基因表达的过程和原理，那么空间转录组适合什么类型的研究呢，哪些样本类型可以做空间转录组呢？
以联川生物目前已经推出的10x Visium空间转录组测序为例，目前10x官方已经测试的样本类型：人类：脑、乳房、心脏、肾脏、大肠、肺、淋巴、卵巢、脊髓、脾脏等；小鼠：脑，眼、舌、心脏、肾脏、小肠和大肠、肝脏、肺、嗅球、卵巢、四头肌、脾脏、胃、睾丸、胸腺和甲状腺等；大鼠：脑、心脏、肾脏和嗅球等；斑马鱼：幼体
具体信息可以查询10x Genomics官网：
https://support.10xgenomics.com/spatial-gene-expression/tissue-optimization/doc/specifications-visium-spatial-gene-expression-optimized-tissues
空间转录组测序技术研究方向
1、空间+原位测序研究阿尔兹海默症
（Cell. 2020，IF=41.582）
2020年7月，Cell发表了Alzheimer’sdisease的研究，本研究利用空间转录组（ST）和原位测序技术（ISS）针对β-淀粉样蛋白（Aβ）的沉积在阿尔兹海默症疾病过程中的作用进行了研究，揭示其对附近细胞产生的基因表达层面的影响——包括斑块诱导基因（PIG）网络和少突胶质细胞基因（OLIG）等的变化和伴随的经典补体系统和内体/溶酶体途径的改变。本研究对AD病程中的淀粉样蛋白沉积对周围细胞的影响进行了高分辨率的解析，这些结果清楚地表明，淀粉样蛋白沉积并非简单的“发病结果”，而是会引起一系列基因变化，这可能会参与到神经退行性疾病的发病进程之中。
2、成年小鼠大脑的分子图谱
（Science Advances. 2020，IF=14.136）
2020年6月，ScienceAdvances发表了小鼠脑图谱研究，选取3只雄性小鼠脑部组织进行空间转录组测序，空间转录组研究获得了小鼠脑的基因表达的时空表达结果，揭示了新的区域和层次特异性亚区域，推断了复杂和详细的大脑神经解剖组织。绘制了成年小鼠的大脑空间分子图谱，包含了离散神经解剖的分子信息。本研究为建立大脑亚区域及边界的参考图谱，确定神经元类型的多样性及其连通性提供了依据。并且为探索大脑回路的结构-功能关系及为大脑回路定义动物行为的多样性提供理论基础。
3、空间+单细胞转录组研究鳞状细胞癌的组成和空间结构
（Cell. 2020，IF=41.582）
2020年6月，Cell发表了皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的研究，结合单细胞转录组测序、空间转录组和多路复用离子束成像技术（MIBI），研究了人cSCC和配对的正常皮肤。发现cSCC有四个肿瘤细胞亚群，三个涵盖正常表皮状态的亚群，一个定位于纤维血管微环境的肿瘤特异性角质形成细胞亚群（TSK）。将单细胞和空间数据映射的配体-受体网络与特定细胞类型整合，揭示TSK是细胞间通讯的枢纽。观察到免疫抑制的多种特征，包括T调节细胞（Treg）与CD8T细胞共定位于分隔的肿瘤基质中。最后，人类肿瘤异种移植物的单细胞表征和体内CRISPR筛选鉴定了肿瘤发生中起关键作用的特定肿瘤亚群富集基因网络。
本研究分析了cSCC肿瘤和基质细胞亚群，它们相互作用的空间微环境，以及它们参与的癌症通讯基因网络。
4、空间转录组测序研究小胶质细胞再生修复
（Cell. 2020，IF=41.582）
2020年3月，Cell发表了小胶质细胞再生修复的研究，本研究利用空间转录组（ST）针对小鼠脑进行研究，研究发现敲除小胶质细胞并不能改善脑损伤引起的认知障碍，但是在脑创伤早期小胶质细胞再生却可以改善空间学习能力，促进海马神经再生。小胶质细胞再生的这种治疗作用主要是依赖于IL-6信号通路。本研究发现在脑创伤后存在一个关键的时间窗：创伤后3天内。在这个时期内再生小胶质细胞通过IL-6可以发挥神经保护作用，改善脑损伤引起的认知障碍，这为脑创伤的治疗提供了新的研究方向。
5、空间+单细胞转录组进行胰腺导管癌结构研究
（Nature Biotechnology. 2020，IF=54.908）
2020年3月，Nature Biotechnology发表了关于胰腺导管癌结构的研究，研究选取2例新鲜胰腺导管腺癌（PDAC）-A和B肿瘤组织组织进行单细胞转录组测序+空间转录组测序，单细胞转录组研究鉴定两个肿瘤组织样本中分别有15和11个细胞群；空间转录组研究鉴定到每个位点20-70个细胞，平均1000个基因，发现表达基因的空间表达与注释的组织学区域相匹配；通过研发的MIA分析整合两组数据推断特定组织区域中特定的细胞类型的富集并绘制了不同肿瘤样本微环境的特点，免疫环境状态，应激水平以及细胞之间相互作用的模式，有助于预判患者预后。
6、人大脑皮质基因表达空间图谱构建
（Nature Neuroscience. 2021，IF=24.884）
2020年2月，bioRxiv发表了关于人脑背外侧前额叶皮层的研究，研究选取3个成人供体大脑的六层背外侧前额叶皮层（DLPFC）进行空间转录组测序，检测了12个样本共计47681个spots，研究发现基因的层附件表达与很多神经精神疾病有关，这可能为后续的分子治疗提供新的靶标。同时研究将来自多个团队的snRNA-seq数据进行重新定位，以确定层富集表达基因，并进一步将细胞类型注释到各个皮质层。
7、肌萎缩侧索硬化的分子病理时空动态研究
（Science. 2019，IF=47.728）
2019年4月，Science发表了肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的研究。对7个患者80张脊髓切片及67只小鼠的1200张脊髓切片进行空间转录组测序，获得疾病过程中小鼠脊髓以及来自ALS患者的死后组织的基因表达检测结果。发现H&E染色的结果与空间转录测序结果的一致性，确定了在早期时间点小胶质细胞和星形胶质细胞之间通路动态的区域差异，说明了鞘脂信号在多种细胞类型、脊髓区域和疾病阶段的动态变化，数据的时空特性为调节该途径活性的潜在治疗策略提供了见解。
8、空间转录组学用于黑色素瘤异质性研究
（Cancer Research. 2018，IF=12.701）
2018年10月，Cancer Research发表了利用空间转录组测序对黑色素瘤转移分子机制的研究的文章，利用4个临床样本，每例4个切片进行ST实验，结果发现肿瘤附近的淋巴区域的基因表达有特定的模式，展示出黑色素瘤砖意灶基因表达的详细图谱，确认了组织学病理实验与与基因表达之间的一致性。揭示了比组织病理学分析更加可靠的转录特征。
9、空间转录组探究乳腺癌细胞异质性
（Science. 2016，IF=47.728）
2016年，Science发表了利用空间转录组测序对乳腺癌原位导管癌区域进行测序的文章，共分析了7个区域，每个区域4张切片，结果表明这些区域之间的基因表达具有令人惊讶的高度异质性，潜在反映了不同的亚克隆与癌症进展相关的几个基因的表达存在差异。例如，KRT17和GAS6在上皮-间质转化中的表达仅在1区和5区较高。因此，空间转录组学在活检中发现了意想不到的异质性，这是常规转录组分析无法检测到的，而且可能提供更详细的预后信息。
10、空间+单细胞转录组构建人类心脏发育3D图谱
（Cell. 2019，IF=41.582）
2019年12月，Cell发表了人类心脏发育的3D图谱研究，选取孕后4.5-5周（4张)，6.5周（6张），9周（6张）胚胎心脏组织进行空间转录组测序+单细胞转录组测序，空间转录组研究获得了人心脏发育过程中基因表达的时空表达结果，心脏不同区域之间的基因表达差异比时间点之间的差异更为明显。单细胞转录组研究心脏不同部位的细胞异质性，心脏上部区域具有更高的细胞多样性，利用两种技术构建发育中的心脏表达全器官图谱。
参考文献[1] Chen WT. et al. Spatial Transcriptomics and In Situ Sequencing to Study Alzheimer's Disease. Cell, 2020.[2] Ortiz C. et al. Molecular atlas of the adult mouse brain. Science Advances, 2020.[3] Ji AL. et al. Multimodal Analysis of Composition and Spatial Architecture in Human Squamous Cell Carcinoma. Cell, 2020.[4] Willis EF. et al. Repopulating Microglia Promote Brain Repair in an IL-6-Dependent Manner. Cell, 2020.[5] Moncada R. et al. Integrating microarray-based spatial transcriptomics and single-cell RNA-seq reveals tissue architecture in pancreatic ductal adenocarcinomas. Nature Biotechnology, 2020.[6] Maynard KR. et al. Transcriptome-scale spatial gene expression in the human dorsolateral prefrontal cortex. Nature Neuroscience, 2021.[7] Maniatis S. et al. Spatiotemporal dynamics of molecular pathology in amyotrophic lateral sclerosis. Science. 2019.[8] Thrane K. et al. Spatially Resolved Transcriptomics Enables Dissection of Genetic Heterogeneity in Stage III Cutaneous Malignant Melanoma. Cancer Research. 2018.[9] Ståhl PL. et al. Visualization and analysis of gene expression in tissue sections by spatial transcriptomics. Science, 2016.[10] Asp M. et al. A Spatiotemporal Organ-Wide Gene Expression and Cell Atlas of the Developing Human Heart. Cell, 2019.
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